Behandling af coccidiose

I Danmark er der registreret to aktive stoffer til behandling af kalve mod coccidiose: toltrazuril og diclazuril. Fælles for disse stoffer er, at de alene virker på de intracelleulære stadier af Eimeria spp. og derfor skal behandlingen foretages INDEN kalven får kliniske symptomer. Behandling af kalve med klinisk coccidiose med toltrazuril og diclazuril har meget ringe effekt. Vil man behandle mod coccidiose er metafylaktisk behandling derfor den mest effektive mulighed. Ved metafylaktisk behandling behandles kalven efter den er inficeret, men før den udviser kliniske symptomer.

Behandling af coccidiose skal ses som et værktøj til at sikre, at kalvene når at udvikle tilstrækkelig immunitet overfor de patogene eimeriaarter INDEN de eksponeres for et stort smittepres eller udsættes for så markant stress, at de udvikler kliniske symptomer. Behandling sigter mod at give kalvene ”en pause”.

Timing af behandling er altafgørende for tilfredsstillende behandlingseffekt. Optimalt set skal behandlingen foretages 12 til 14 dage efter kalvene inficeres eller 7 dage før forventet klinisk udbrud af coccidiose.

Af kvægfagdyrlæge Trine Fredslund Matthiesen.

Revideret af DVM ph.d Dip ECBHM Jörg Matthias Dehn Enemark

29. august 2021

Ordforklaring

Præpatent: Parasitten har inficeret tarmcellerne og er i gang med opformering. Der er endnu ingen udskillelse af oocyster. Kalven kan få kliniske symptomer sidst i perioden. Toltrazuril og diclazuril har god effekt.

Patent: Tarmcellerne sprænges, hvorved der udskilles oocyster med afføringen. Det er i den patente periode kalvene typisk udvikler kliniske symptomer. Toltrazuril og diclazuril har ikke længere effekt på at mildne kalvens symptomer eller mindske vækstreduktionen.

Postpatent: Der er ikke længere udskillelse af oocyster, men kalven kan stadig have diarré og nedsat ædelyst

Metafylaktisk behandling: Behandling i præpatensperioden og efter infektionstidspunktet

Præparater til behandling af coccidiose

I Danmark er der registreret to aktive stoffer til behandling af coccidiose:

Toltrazuril (15 mg/kg) én gang. Oralt.
Diclazuril (1 mg/kg) én gang. Oralt.

Fælles for begge stoffer er, at de KUN virker på de INTRACELLULÆRE stadier af coccidiernes livscyklus. Det betyder, at de er mest effekt i den præpatente periode, inden kalven udvikler kliniske symptomer (Daugschies og Najdrowski, 2005).

Zechner et al. (2014) angiver, at diclazuril absorberes dårligt og derfor hurtigt udskilles i modsætningen til toltrazuril, som langsomt absorberes, har en lang halveringstid, udskilles over en længere periode og derved har en mere persistent effekt. Veronesi et al. (2011) angiver halveringstiden for toltrazuril til 64,2 timer og for diclazuril til 30 timer.

Sulfonamider

Sulfonamider har også effekt på Eimeria spp., men kun på de aseksuelle stadier af parasitten, dvs. i den tidlige præpatente periode (Adams, 2001; Daugschies og Najdrowski, 2005).

Toltrazuril og diclazuril har effekt på de intracellulære stadier

Et helt centralt forhold vedrørende behandling med toltrazuril og diclazuril er, at de alene har effekt på de intracelleulære stadier af parasitten dvs. inden kalvene får kliniske symptomer (Adams, 2001; Mundt et al. 2005a).

Behandling af kalve med kliniske symptomer er ofte formålsløst, fordi livscyklus næsten er afsluttet (tarmcellerne er sprængt) når de kliniske symptomer ses og derved er skaderne på tarmen allerede sket (Mundt et al., 2005a; Philippe et al., 2014; Keeton og Navarre, 2018).

Mundt et al. (2003) viste, at behandles kalve med toltrazuril 12 eller 14 dage efter eksperimentel infektion med 50.000 sporulerede E. bovis-oocyster, udskilte kalvene stort set ingen oocyster de følgende 28 dage og fik ikke kliniske symptomer. I studiet blev en anden gruppe, eksperimentelt inficerede kalve behandlet 18 dage efter infektion, og her havde behandlingen langt mindre effekt, idet kalvene udviklede diarré og udskilte signifikant flere oocyster end de kalve, som blev behandlet 12 dage efter infektion (Mundt et al., 2003). Der indgik 77 kalve mellem 2 og 4 uger i studiet.

Jonsson et al., (2011) viste også en effektiv behandlingseffekt af toltrzuril ved behandling af eksperimentelt inficerede kalve. Der indgik 14 kalve i studiet som blev eksperimentelt inficeret med 230 000 E. bovis og 70 000 E. zuernii oocyster. Halvdelen af kalvene blev 14 dage efter den eksperimentelle infektion behandlet med toltrazuril, hvorefter udskillelsen af oocyster stort set ophørte de følgende 10 dage (hvorefter studiet stoppede). Behandling med toltrazuril modvirkede også at kalvene ikke fik klinisk coccidiose, hvilket var tilfældet for de kalve, som ikke modtog behandling.

Varigheden af den præpatente periode for E. zuernii var i studiet af Mundt et al. (2005b) 15 til 24 dage og i studiet af Bangoura og Daugschies (2007) 15 til 22 dage. Præpatentperioden for E. bovis var i studiet af Daugschies et al. (1997) mellem 22 og 23 dage, og i studiet af Mundt et al. (2003) på 19 til 20 dage.

Hvornår skal kalven behandles?

Kalvene skal behandles 12 til 14 dage efter optaget af E. bovis-oocyster (Mundt et al., 2003) og måske lidt før for E. zuernii, fordi præpatensperioden er lidt kortere.

I feltstudier i litteraturen behandles kalvene 15 dage efter gruppering i fællesbokse (Phillippe et al., 2014) eller 14 dage efter gruppering i fællesbokse (Mundt et al., 2005a). Andre feltstudier angiver ikke præcist hvornår kalvene behandles:

”Animals were treated close to the time of expected observation of coccidiosis, e.g. 2-4 weeks after grouping of the calves in a stable where coccidiosis had been observed previously “ (Daugschies et al., 2007; Zechner et al., 2014).

I et eksperimentelt studie, hvor man kendte det eksakte infektionstidspunkt, behandlede Mundt et al. (2005b) kalvene 14 dage efter eksperimentel infektion med E. zuernii.

På ovenstående baggrund kan det udledes, at kalve skal behandles 12-14 dage efter de bliver inficeret eller omkring 7 dage inden der ses klinisk coccidiose.

Et islandsk studium har undersøgt den ugentlige oocystudskillelse hos 11 kalve fra tre besætninger og satte udskillelsen af oocyster i relation til, hvornår kalvene blev flyttet sammen i grupper (Oddsdóttir og Pálsdóttir, 2021). I den ene besætning (hvor kalvene var opstaldet på dybstrøelse) havde alle kalvene en kraftig udskillelse af oocyster 3 uger efter indsættelse i fællesbokse, hvilket indikerer, at kalvene blev kraftigt smittet lige efter gruppering. I de to andre besætninger (hvor kalvene var opstaldet på spalter), havde kalvene først en kraftig udskillelse af oocyster 5 uger efter indsættelse i fællesbokse, hvilket indikerer, at kalvene først blev smittet på et senere tidspunkt i forhold til indsættelse i grupperne.

Forskerparret bag studiet peger selv på, at denne forskel kan være forårsaget af et højere smittepres i en dybstrøelsesmåtte, sammenlignet med spalter, men at det også kan have en stor betydning, at kalvene på dybstrøelse var yngre ved gruppering (2-4 dage) end de kalve som blev grupperet på spalter (40-73 dage). Uanset årsagen, giver studiet en indikation af, at man ikke kan være sikker på, at smitten ALTID forekommer lige ved indsættelse og at det korrekte tidspunkt for evt. behandling vil variere fra besætning til besætning. For at finde det optimale tidspunkt for behandling kan det være nødvendigt at lave diagnostik.

Som det føromtalte islandske studium indikerede, så ses udbrud af coccidiose nogle gange ikke som følge af højt smittepres hos immun-inkompetente dyr, men i stedet som følge af immunsupprimering grundet manglende energiforsyning (dårligt tilrettelagt fravænning) eller stress (overbelægning, flytning, transport, varme eller kulde) eller som følge af gradvist stigende smittepres. Under sådanne omstændigheder vil forekomsten af klinisk coccidiose ikke nødvendigvis være sammenfaldende med, at kalvene bliver flyttet fra enkeltbokse til fællesbokse. Man bliver derfor nødt til i den enkelte besætning at finde ud af, hvornår kalvene har den største udskillelse af patogene Eimeria-oocyster og på den baggrund tilrettelægge behandlingsstrategien.

Hvilke kalve skal behandles?

Kalve skal behandles metafylaktisk og alle kalve i en gruppe skal behandles (Daugschies og Najdrowski, 2005; Mundt et al., 2005a; Keeton og Navarre, 2018).

Muligvis forskellig behandlingseffekt af toltrazuril og diclazuril

Der findes flere studier, som sammenligner behandlingseffekten af toltrazuril og diclazuril. De fleste studier er finansieret af medicinalvirksomheder.

Et fransk studium (Philippe et al., 2014) har sammenlignet effekten af toltrazuril med diclazuril på oocystudskillelse og tilvækst ved behandling af kalve 14 dage efter indsættelse i fællesbokse i 9 kommercielle besætninger i Frankrig. Studiet peger på, at behandling med diclazuril i højere grad end toltrazuril tillader kalvene at udvikle immunitet overfor patogene Eimeria spp., og derfor giver bedre produktionsresultater i form af højere tilvækst. Der indgik 199 kalve i studiet. Kalvene var mellem 21 og 55 dage ved studiets start. Kalvene blev tilfældigt fordelt i tre grupper:

Kontrol (n = 23)
Toltrazuril (15 mg/kg) (n = 88)
Diclazuril (1 mg/kg) (n = 88)

Kalvene blev observeret i 78 dage efter behandling. Studiet viste, at toltrazuril var bedre til at reducere udskillelsen af oocyster i perioden lige efter behandling (den første måned) sammenlignet med diclazuril, jævnfør nedenstående figur. Bemærk, at studie-dag 0 er den dag, hvor kalvene blev behandlet.

50 dage efter behandling med toltrazuril var der en øget udskillelse af patogene oocyster hos de totrazurilbehandlede kalve, relativt til kontrolgruppen og til gruppen af kalve der blev behandlet med diclazuril. Forskergruppen forklarer dette med, at toltrazuril har medført en så kraftig effekt på coccidierne, at kalve ikke havde opbygget tilstrækkelig immunitet og derfor blev reinficeret. Diclazuril har en mindre effekt (hvilket ses af en større udskillelse af oocyster i den første måned efter behandling) og tillader derfor kalvene at udvikle immunitet. Et andet meget interessant resultat af studiet er, at de kalve som blev behandlet med diclazuril havde en højere tilvækst (57 g/dag mere end toltrazuril kalvene, p < 0,01) som gennemsnit over hele studieperioden, og at effekten på tilvækst primært kunne erkendes fra dag 22-78 i studiet, hvor toltrazuril kalvene blev reinficeret, jævnfør nedenstående figur:

Et meget lignende, tysk studium fra 2014 (Zechner et al., 2014), fandt også, at når kalve blev behandlet med toltrazuril blev oocystudskillelsen af patogene eimeriaarter reduceret mere markant i de første 41 dage efter behandling, end hos kalve som blev behandlet med diclazuril (p = 0,0016). Fra 42 til 69 dage efter behandling var oocystudskillelsen af patogene eimeriaarter lavere hos de kalve, som blev behandlet med diclazuril i forhold til de kalve som blev behandlet med toltrazuril (p = 0,0002). I dette studium var der dog ikke forskel på tilvæksten mellem grupperne. Der indgik 87 kalve i studiet som kom fra to kommercielle besætninger. Det er ikke angivet hvornår behandlingen er givet i relation til gruppering af dyrene.

Veronesi et al. (2011) har også sammenlignet effekten af diclazuril og toltrazuril på tilvækst, OPG og kliniske symptomer over en periode på 40 uger. Der indgik 120 kalve fra fire forskellige besætninger (30 kalve fra hver besætning), som enten blev behandlet med toltrazuril, diclazuril eller indgik som kontrol. Forskerteamet konkluderede på baggrund af studiet, at deres resultater indikerede, at toltrazuril potentielt var mere effektiv end diclazuril i behandling af coccidiose hos kvæg. Gennemgås resultaterne af studiet, er der dog ikke stor forskel på tilvæksten mellem grupperne, ligesom man kan sætte spørgsmålstegn ved, om det er relevant at evaluere en behandlingseffekt af toltrazuril og diclazuril 280 dage efter behandlingen blev foretaget.

Forkert tilrettelagt behandling kan muligvis sinke den erhvervede immunitet

Behandling mod coccidiose er ikke altid en god idé, da behandling kan risikere at mindske kalvens egen immunitetsudvikling. Hvis behandling initieres inden kalven bliver tilstrækkeligt udsat for coccidier til at generere et immunrespons, kan man risikere, at de ikke når at udvikle immunitet og derved faktisk bliver mere modtagelige senere (Enemark et al., 2015). Denne effekt er sandsynligvis også årsagen til, at Philippe et al. (2014) og Zechner et al. (2014) kunne vise en højere tilvækst hos kalve behandlet med diclazuril sammenlignet med toltrazuril, netop fordi toltrazuril mindskede oocystudskillelsen så markant umiddelbart efter behandling, at kalvene ikke udviklede tilstrækkelig immunitet og derfor blev påvirket af coccidiose senere i produktion med en lavere tilvækst og højere oocystudskillelse tre uger efter behandling til følge.

Det er imidlertid ikke alle studier som finder, at behandling med toltrazuril og diclazuril påvirker kalvens udvikling af erhvervet immunitet overfor coccidiose. Jonsson et al. (2011) inficerede 14 kalve eksperimentelt med E. zuernii og E. bovis og behandlede halvdelen af kalvene med toltrazuril 14 dage efter de blev inficeret. Der blev efterfølgende udført en histologisk undersøgelse af tre behandlede og tre ubehandlede kalve 25 dage efter infektionen. Der var ikke forskel i forekomsten af immunceller i tarmen og derfor konkluderede forskerteamet, at toltrazuril ikke reducerer immunforsvaret reaktion mod coccidiose.

Der er behov for flere studier som undersøger sammenhængen mellem behandling med toltrazuril og udvikling af immunitet overfor coccidiose hos kalve.

Behandling af kalve med klinisk coccidiose

Kalve med klinisk coccidiose skal behandles med elektrolytter, smertestillende og eventuelt antibiotika. Det anbefales at behandle med antibiotika pga. den sekundære bakterielle infektion i den ødelagte i tarm.

Daugschies og Najdrowski (2005) angiver, at sulfonamider har haft god effekt (Daugschies og Najdrowski, 2005).

Behandling af kalve med klinisk coccidiose med diclazuril eller toltrazuril er formålsløst i forhold til at minimere tarmskaderne, fordi livscyklus af coccidierne næsten er afsluttet, når der ses kliniske symptomer og derved er skaderne på tarmen allerede forårsaget (Mundt et al., 2005a; Philippe et al., 2014). Keeton og Navaaa (2018) bemærker, at vedvarende diarré på trods af behandling af kalve med klinisk coccidiose er typisk, og sandsynligvis er forårsaget af kroniske skader på tarmen.

Tildel ekstra salt i vandet

Kalve med klinisk coccidiose er karakteriseret ved lavt indhold af natrium og chlorid i blodet. Derfor anbefaler Constable et al., (2021) at give kalvene to spande med vand, hvoraf den ene tilsættes 150 g NaCl pr 10 L vand. Ifølge Constable et al., (2021) vil de kalve, som har hyponatræmi, foretrække saltvandet fremfor det ferske vand.

Kildehenvisning

Adams, H. R. (2001). Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 8th. Iowa state University: Ames, Iowa, USA, p. 889.

Constable, P. D., Trefz, F. M., Sen, I., Berchtold, J., Nouri, M., Smith, G., & Grünberg, W. (2021). Intravenous and oral fluid therapy in neonatal calves with diarrhea or sepsis and in adult cattle. Frontiers in veterinary science, 7, 603358.

Bangoura, B. & Daugschies, A. (2007). Parasitological and clinical parameters of experimental Eimeria zuernii infection in calves and influence on weight gain and haemogram. Parasitology Research, 100(6), 1331-1340.

Daugschies, A., Bürger, H. J. & Akimaru, M. (1997). Effects of experimental infection with Eimeria bovis on the balance of sodium, potassium and water in calves. Parasitology International, 46(3), 159-169.

Daugschies, A. & Najdrowski, M. (2005). Eimeriosis in cattle: current understanding. Journal of Veterinary Medicine, Series B, 52(10), 417-427.

Daugschies, A., Agneessens, J., Goossens, L., Mengel, H. & Veys, P. (2007). The effect of a metaphylactic treatment with diclazuril (Vecoxan®) on the oocyst excretion and growth performance of calves exposed to a natural Eimeria infection. Veterinary Parasitology, 149(3-4), 199-206.

Enemark, H. L., Dahl, J. & Enemark, J. M. D. (2015). Significance of timing on effect of metaphylactic toltrazuril treatment against Eimeriosis in calves. Parasitology Research, 114(1), 201-212.

Jonsson, N. N., Piper, E. K., Gray, C. P., Deniz, A. & Constantinoiu, C. C. (2011). Efficacy of toltrazuril 5% suspension against Eimeria bovis and Eimeria zuernii in calves and observations on the associated immunopathology. Parasitology research, 109(1), 113-128.

Keeton, S. T. N. & Navarre, C. B. (2018). Coccidiosis in large and small ruminants. Veterinary Clinics: Food Animal Practice, 34(1), 201-208.

Mundt, H. C., Bangoura, B., Mengel, H., Keidel, J. & Daugschies, A. (2005a). Control of clinical coccidiosis of calves due to Eimeria bovis and Eimeria zuernii with toltrazuril under field conditions. Parasitology Research, 97(1), S134-S142.

Mundt, H. C., Bangoura, B., Rinke, M., Rosenbruch, M. & Daugschies, A. (2005b). Pathology and treatment of Eimeria zuernii coccidiosis in calves: investigations in an infection model. Parasitology International, 54(4), 223-230.

Mundt, H. C., Daugschies, A., Uebe, F. & Rinke, M. (2003). Efficacy of toltrazuril against artificial infections with Eimeria bovis in calves. Parasitology Research, 90(3), S166-S167.

Oddsdóttir, C. & Pálsdóttir, G. R. (2021). Patterns of Eimeria excretion in young Icelandic calves. Icelandic Agricultural Sciences, 34, 29-39.

Philippe, P., Alzieu, J. P., Taylor, M. A. & Dorchies, P. (2014). Comparative efficacy of diclazuril (Vecoxan®) and toltrazuril (Baycox bovis®) against natural infections of Eimeria bovis and Eimeria zuernii in French calves. Veterinary Parasitology, 206(3-4), 129-137.

Veronesi, F., Diaferia, M., Viola, O. & Fioretti, D. P. (2011). Long-term effect of toltrazuril on growth performances of dairy heifers and beef calves exposed to natural Eimeria zuernii and Eimeria bovis infections. The Veterinary Journal, 190(2), 296-299.

Zechner, G., Bauer, C., Jacobs, J., Goossens, L., Vertenten, G. & Taylor, M. A. (2015). Efficacy of diclazuril and toltrazuril in the prevention of coccidiosis in dairy calves under field conditions. Veterinary Record, 176(5), 126-126.